了解 ADME 藥物動力學，對於藥物應用與開發的重要性
在藥物的開發過程中，研究人員必須確認藥物在體內的活性，以評估安全性和毒性。因此藥物代謝和藥物動力學研究，是這個過程中的關鍵步驟。透過數據的收集可以使未來的研究和藥物開發提供具體目標。
ADME 指的是藥物動力學 (pharmacokinetics；PK) 的四大過程 (Absorption, Distribution, Metabolism 及 Excretion)，透過了解這四大過程的機制，可以協助臨床上藥物使用的判斷，包含用藥頻率、藥效和藥物毒性的產生和排除。
A (Absorption) 吸收: 當藥物攝入人體後，進到血液循環的過程。
藥物吸收後，要進到血液循環可以靠被動運輸(高→低)和主動運輸(低→高)的方式進行運送。
轉運蛋白分布在身體各處，主動運輸會經由轉運蛋白(transporter) 的協助來轉運，其中腸上皮細胞、肝臟、腎臟、皮膚和腦部微血管的內皮細胞都有跟藥物相關的轉運蛋白可以協助藥物送往其他區域。
Nat Rev Drug Discov. 2010. 9(3):215-236
以口服藥物為例，當藥物吞入後，會經由胃和小腸，來進行吸收，其中小腸是我們口服藥物最主要的吸收器官，因為小腸上有很多的微絨毛，可以增加吸收的表面積。
常見模擬小腸藥物吸收和穿透實驗，可以藉由 In Vitro Caco-2 cell 細胞培養實驗，模擬小腸上皮細胞，去觀測藥物通透的過程。也可藉由 Transporter Knockout Cell Line 去探討轉運蛋白對於藥物的轉運作用。
• 結構和功能上與小腸上皮細胞相似
• 可表達正常人類腸上皮細胞相似的各種酶 (enzyme)、轉運蛋白 (transporters)
• 可以培養成單層細胞、形成緊密的 tight junction
• 培養 21 days 後，可形成緊密的 tight junction
1. 從晚期 Caco-2 subculture 分離而來，細胞群更均質
2. 表現出小腸上皮細胞功能
3. 細胞間緊密連接性更好和更短的分化時間
Caco-2/TC-7 培養一天後，表現tight junction protein ZO-1和Occludin.
D (Distribution) 分布 : 當藥物經由血液循環被送往體內的其他組織和細胞作用，藥物濃度會受到一些因素的影響，使得藥物濃度在各別器官區域不一致。其影響因素包含:血漿蛋白結合率、分子體積和分子極性。
M (Metabolism) 代謝 : 藥物進入人體後分解的過程。
在體內，代謝作用最主要的執行器官是肝臟，其次是腎臟。因為肝臟含有大量的代謝酶，可以使藥物被代謝成水溶性，更利於進一步排出體外。
肝臟含有多種代謝酶，可以將藥物藉由氧化、還原、水解的方式，或是進一步接上極性分子讓藥物化合物變成水溶性，更利於排出體外。其中代謝酶 Cytochrome P450 (細胞色素P450) ，在肝臟中的藥物代謝有有很大的貢獻。
Phase I : 參與的酵素主要是 P450 代謝酶。可將藥物進行氧化、還原、水解反應讓藥物變成水溶性。Cytochrome P450 代謝酶有很多亞型家族，其中 CYP1、2、3主要參與藥物代謝，將近 50% 以上的藥物代謝都會經過 CYP3A4 酵素代謝。
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在肝臟細胞中，CYP酵素的Isoform占比百分比
Phsase II : 當藥物經由 Phase I 代謝後，藥物分子水溶性狀況還是不好，可以藉由Phase II 接合反應。藉由藥物分子和極性分子團結合，形成水溶性的代謝產物，進而利於排出體外。
藥物代謝研究可藉由 liver tissue fraction 建立體外研究模型
在藥物代謝初期相關研究，常使用 Liver tissue fractions (Microsome、S9、Cytosol) 來進行。
• 製備簡單
• 方便儲存
• 操作簡單
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sub-cellular fractions |
特色 |
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liver microsome |
1. 酵素活性較高 (酵素含量多) |
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liver S9 |
相對於微粒體和細胞質，S9 包含了完整的 Phase I 和 Phase II 代謝酶的活性。 |
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Liver Cytosol |
Phase II 酶活性較高，適合研究 Phase II 酶代謝 |
E (Excretion) 排泄 : 當藥物被代謝成水溶性化合物，可以通過排泄過程從體內清除，流程經由腎臟製造尿液、膽汁的分泌或是汗腺將藥物排除體外。若藥物無法完全排出體外，則會在體內產生累積，進而對身體產生不好的影響。
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